9/4/2018 0 Comments キャスターオイル 成分 効果 効能
本発明は、水素化ヒマシ油および疎水性物質または水の組み合わせを用いてある種の治療剤を含有する注射用製剤を調製した場合に観察される予想外に長い長期間の活性に関するものである非混和性担体. 発明の背景本発明の製剤に使用される治療剤は、本発明が関係する医師には周知である. 本発明の製剤によって企図される治療剤のクラスには、殺虫剤、殺ダニ剤、殺寄生虫剤、成長促進剤、および油溶性非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS). これらのクラスに属する特定の種類の化合物には、例えば、アベルメクチン、ミルベマイシン、ノジュリスポル酸およびその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、置換ピリジルメチル誘導体、フェニルピラゾールおよびCOX-2阻害剤が含まれる。. アベルメクチンおよびミルベマイシンシリーズの化合物は、広範囲の内外の寄生虫に対する強力な駆虫剤および駆虫剤である. これらの2つの一連の化合物の構造は密接に関連しており、両者は複雑な16員の大環状ラクトン環を共有している。しかしながら、ミルベマイシンは、ラクトン環の13位に二糖置換基を含まない. アベルメクチンの一般的な議論については、ヒトおよび動物におけるそれらの使用の考察を含むが、「イベルメクチンおよびアバメクチン」W. 米国特許第3,950,360号明細書および「The Merck Index」12〜エド. 欧州特許出願第413,538号は、アベルメクチン化合物およびトリアセチンを含む注射可能な製剤に関する. 欧州特許出願第535,734号は、トリアセチンのような疎水性担体中にアベルメクチン化合物および硬化ヒマシ油を含有する注射可能な製剤に関する. 両欧州特許出願の製剤は、42日までの間のみ動物の内外の寄生虫に対して効果を発揮すると言われている. これらの出願のいずれも、42日を超える效果を達成するために配合物の組成を操作する方法を示唆または教示していない.
キャスターオイル 成分 効果 効能 塗るノジュリスポリックアシッドおよびその誘導体は、当業者に知られている殺ダニ性、駆虫性、殺虫性および駆虫性物質のクラスである. これらの化合物は、ヒトおよび動物における感染症を治療または予防するために使用される. 化合物は、他の殺虫剤、殺寄生虫剤および殺ダニ剤と組み合わせて投与することができる.そのような組み合わせには、イベルメクチン、アベルメクチン、およびエマメクチン、ならびにチアベンダゾール、フェバンテルまたはモランテルなどの他の薬剤を含む上記のような駆虫剤が含まれる。フィプロニルのようなフェニルピラゾール;およびルフェヌロンのような昆虫成長調節剤. 昆虫の特定の感染症を治療するために、個々の化合物を本発明の製剤に使用することができるかどうかを決定することは、開業医のスキルレベルの範囲内で十分であろう. フェニルピラゾールは、マダニ、ノミなどの吸血害虫を含むすべての害虫に対して優れた殺虫活性を有する別の種類の殺虫剤である。. このクラスの薬剤は、無脊椎動物のγ-酪酸受容体に作用することによって昆虫を死滅させる. いずれの個々の化合物が本発明の処方物中で使用され得るかを決定することは、施術者の技術水準内に十分にあるであろう. 昆虫成長調節剤は、殺虫剤または殺ダニ剤の別のクラスであり、本発明の製剤においても提供される. この群に属する化合物は、開業医には周知であり、広範な異なる化学的分類を代表する. 再び、個々の化合物が本発明の処方物中で使用され得るかどうかを決定することは、開業医の技術水準内に十分にあるであろう. エストロゲン、プロゲスチン、およびアンドロゲンは、この分野の医師にも周知である化学化合物のクラスを指す. 実際、エストロゲンおよびプロゲスチンは、最も広く処方された薬物の1つであり、例えば閉経後の女性における避妊またはホルモン補充療法のために単独でまたは組み合わせて使用されている. キャスターオイル 成分 効果 効能 コレステロールこのクラスの化合物はまた、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体アンタゴニスト. タモキシフェンおよびクロミフェンなどの抗エストロゲンは、乳癌および不妊症を治療するために使用される. 抗陽性薬は、避妊薬や抗がん剤として使用されるだけでなく、妊娠を誘発するか、または妊娠を終わらせる. エストロゲンおよびプロゲスチンに構造的に関連するアンドロゲンおよび抗アンドロゲンは、コレステロールからも生合成される. 抗アンドロゲンは、例えば、前立腺、尋常性ざ瘡および男性型脱毛症の過形成および癌腫の管理ならびに性犯罪者である性行為の抑制において使用される. エストロゲン、プロゲスチンおよびアンドロゲンは、例えば、 "Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、" 9〜エド. 1411-1485、McGraw Hill、New York(1996)、または「Principles of Medicinal Chemistry」、第2版. エストロゲン、プロゲスチンおよびアンドロゲンは、食用動物の成長促進剤としての畜産学においても使用されている. これらのクラスの化合物は、ウシ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、ウサギなどの動物において成長促進ステロイドとして作用することが当該技術分野で知られている. この群に属する化合物のクラスには、サリチル酸誘導体、パラ - アミノフェノール誘導体、インドールおよびインデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸(フェナメート)、エノール酸およびアルカノンが含まれる. NSAIDSは、シクロオキシゲナーゼを不可逆的または可逆的に阻害することによってプロスタグランジン生合成を妨害することによってその活性を発揮する. これらのクラスに属する化合物は、例えば、Goodman and Gilmanの第277頁〜第658頁またはCh. 米国特許第2,562,830号明細書、およびメルクインデックスに記載されている特定の薬剤. これらおよび他の実施形態は、以下の発明の詳細な説明から明らかであり、それらから明らかである。.キャスターオイル 成分 効果 効能 オレンジ発明の詳細な説明本発明は、選択された特定の治療剤および治療される適応症に応じて、ヒトおよび動物用医薬に使用するための長期作用性の注射用製剤に関する。. (b)硬化ヒマシ油、および(c)トリアセチン、安息香酸ベンジル、またはオレイン酸エチルまたはそれらの組み合わせを含む疎水性担体を含む、請求項1に記載の組成物。 )アシル化モノグリセリド、ジカプリル酸/ジカプリル酸プロピルおよびカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド. (b)硬化ヒマシ油、および(c)トリアセチン、安息香酸ベンジル、またはエチル(メタ)アクリレートを含む疎水性担体を含む、請求項1に記載の組成物。 (ii)アセチル化モノグリセリド、プロピルジカプリレート/ジカプリート、またはカプリル酸%トリグリセリド、またはこれらの組み合わせ. 用語「アシル」は、カルボキシル基のOHが他の置換基で置換されている有機酸基を意味する。私. 、RCO(式中、Rは、例えば、C 1 ~C 10 'アルキル基または炭素環式芳香族基またはヘテロ芳香族基. このような基の例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、およびベンゾイル. 用語「延長された活性の持続時間」は、治療薬の活性が、治療薬が従来の先行技術の担体を用いて宿主に注入される場合に通常達成される期間を超えて延長されることを意味する. 従来の注射用製剤は当該分野で周知であるので、当業者はこの用語の意味を容易に理解することができた. 一般に、薬剤、宿主および疾患の状態に依存して、活性は、120日までから180日までの期間にわたって延長され得る. 薬剤の持続時間が延長される好ましい期間は、14日〜180日、30日〜150日、42日〜120日、および60日〜90日を含む. 理論に拘束されることを望むものではないが、本発明の製剤は長期間にわたり組織中の血漿濃度を約2週間〜約24週間まで有意に増加させるので、この活性の増加が達成されると考えられている。約6,8,10,12,16および20週間まで観察される. アベルメクチンおよびミルベマイシンに関して、本発明の製剤は、アベルメクチンまたはミルベマイシンの以前の注射可能な製剤よりも内的および外的寄生虫に対してかなりの持続時間を有することが見出されている. さらに、アベルメクチンおよびミルベマイシンの本製剤は、以前の長時間作用性製剤よりも42日目に有意に高い血漿レベルを提供し、それによってすべての関連寄生虫種. (b)約1〜約3%(w / v)の硬化ヒマシ油、および(c)疎水性担体を含む組成物であって、約30〜約45%v / vのトリアセチン;安息香酸ベンジルまたはオレイン酸エチル; (ii)v / vのアセチル化モノグリセリド、ジカプリル酸/ジカプリル酸プロピルまたはカプリル酸トリグリセリド約55〜0%. 本発明の特に好ましい長時間作用性製剤は、(a)アベルメクチンまたはミルベマイシン化合物、(b)硬化ヒマシ油、および(c)トリアセチンおよびアセチル化モノグリセリド.キャスターオイル 成分 効果 効能 英語(c)約30~約45%v / vのトリアセチンおよび約55~約70mg / vのアセチル化モノグリセリド. (b)水素化ひまし油1%w / v、および(c)トリアセチン40%v / vおよびアセチル化モノグリセリド60g / v%. 本発明の別の態様は、適切な治療剤を含む長期作用性のインジェクション可能な製剤の単回投与を投与することにより、長期間にわたりそれを必要とする宿主における寄生生物または昆虫の侵襲を予防または治療するための方法を提供することである。. その期間は、典型的には、例えば、治療される薬剤、宿主および適応症に応じて、約1ヶ月から約6ヶ月まで続く. 本発明のさらなる態様は、治療剤がエストロゲン、プロゲスチンまたはアンドロゲンである本発明による単一の長時間作用性製剤を投与することによって動物の成長を促進することである. 本発明の別の態様は、治療剤が油溶性である本発明による製剤の単回用量を投与することにより、炎症、疼痛または発熱をそれを必要とする宿主において長期間治療する方法であるNSAIDS. 本発明の特に好ましい態様は、少なくとも42日間、牛の寄生虫寄生を予防または治療するための方法を提供することであり、この方法は、前記牛に、本発明によるlong-g_作用注射製剤ここで治療剤はアベルメクチンまたはミルベマイシンである. 本発明の製剤に使用される治療剤には、全ての既知のアベルメクチン、ミルベマイシン、ノジュリスポル酸およびその6誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、油溶性NSAIDS、フェニルピラゾール、置換ピリジルメチル化合物、および昆虫成長調節剤として作用する薬剤意図された使用のための本発明の配合物. これらの化合物のエステルおよびアミド誘導体、適用可能な場合にはそれらの塩の形態も企図される. アベルメクチンおよびミルベマイシンは、同じ共通の16員大環状ラクトン環を共有する。しかし、ミルベマイシンは、ラクトン環の13位に二糖置換基を有していない. 多くのアベルメクチン化合物が当技術分野で知られているが、化合物のクラスの代表的な構造は、以下の通りである:破線は22位の単結合または二重結合を示す。 、23ポーズ。 R 1は、水素またはヒドロキシであり、但し、R 1は、破線が単結合を示す場合にのみ存在する。 RZは、1〜6個の炭素原子のアルキルまたは3〜8個の炭素原子のアルケニルまたは3〜8個の炭素原子のシクロアルキルであり; R 6は、水素、水酸基または= NOR 6であり、ここで、R 6は、水素または低級アルキルであり;およびR 4は、水素、ヒドロキシまたはH C〜O-Oであり、ここでR gは、ヒドロキシ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノ. 好ましい化合物は、アベルメクチンBla / Blb(アバメクチン)、22,23-ジヒドロアベルメクチンBla / Blb(イベルメクチン)およびアベルメクチンBla / Blbの4 " - アセチルアミノ-5-ケトキソミノ誘導体. アバメクチンおよびイベルメクチンの構造は、以下の通りである:HO-OCH3 J-O H3C O CH3 2 H-、23 CH3 H C O-O-O-13 '破線のアバメクチンが二重結合を表し、R1が存在せず、イベルメクチンについて二重結合が単結合を表し、R1が水素である; R 2はイソプロピルまたはsec-ブチルである. アベルメクチンBla / Blbの4 " - アセチルアミノ-5-ケトキシミノ誘導体は、以下の構造式を有する:【化2】ここで、R 1は、イソプロピルまたはsec-ブチル. アベルメクチン生成物は、一般に、Rがsec-ブチルであり、R〜がイソプロピルである化合物の20%以下の化合物の少なくとも80%の混合物として調製される.キャスターオイル 成分 効果 効能 コレステロール他の好ましいアベルメクチンには、エメメクチン、エピノメクチンおよびドラメクチン. この化合物は以下の構造を有する:本発明の製剤において、イベルメクチンが特に好ましい. ミルベマイシンの代表的な構造は、ミルベマイシンa:OH5である。特に好ましいミルベマイシンはモジデクチンであり、その構造は以下の通りである:この化合物はU. 本発明によって企図される殺虫剤はまた、当該技術分野において周知であり、このような化合物には、置換ピリジルメチル誘導体およびフェニルピラゾール. 特に好ましいフェニルピラゾールは、フィプロニルであり、その化学名は、5-アミノ-3-シアノ-1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-4-トリフルオロメチルピラゾール. 特に好ましい昆虫成長調節剤は、ジフルベンズロン、ルフェヌロン、メトプレン、フェノキシカルブ、ピリプロキシフェン、およびシロマジン. 特定のエストロゲン、プロゲスチンおよびアンドロゲン化合物は、施術者に周知である. このクラスに属する特に好ましい化合物には、プロゲステロン、エストラジオールベンゾエートおよびトレンボロンアセテート. 好ましいNSAIDSのクラスは、インドールおよびインデセン酢酸およびヘテロアリール酢酸である. 特に好ましい化合物には、インドメタシン、ケトロラク、カプロフェン、フルニキシン、ケトプロフェン、メロキシカム、ナプロジン、およびフェニルブタゾン. 水素化ひまし油は精製され、水素化され、脱臭されたひまし油は、主としてヒドロキシステアリン酸のトリグリセリドからなる. 水素化ひまし油は、硬化ヒマシ油を調製する当業者に公知の通常の技術を用いて容易に調製され、水素化ヒマシ油の1つの適切な形態は、NL Industriesから商品名「Thixcin R」で市販されている. 理論に束縛されることを望むものではないが、疎水性ガーナーが注射部位から拡散した後に、硬化したヒマシ油(ワックス状の疎水性固体である)が治療剤を閉じ込める注射部位に残されているようである。長期間にわたって注射部位からゆっくりと拡散する活性物質の「デポ(depot)」を形成するのは、この疎水性硬化ヒマシ油/治療剤マトリックスである.キャスターオイル 成分 効果 効能 コレステロール本発明の製剤の疎水性担体は、(i)トリアセチン、ベンジルベンゾエート、オレイン酸エチルまたはそれらの組み合わせ;および(ii)アシル化モノグリセリド、プロピルジカプリレート/ジカプリート、またはカプリル/カプリン酸トリグリセリドまたはそれらの組み合わせの混合物を含む。. 例えば、トリアセチン(グリセリルトリアセテートまたはグリセロールトリアセテート)およびアセチル化モノグリセリド(Quest Internationalから商標 "Myvacet 9-45"として入手可能)は、. 本処方で使用される成分(i)対成分(ii)の比は、一般に45:55から30:70であり、好ましくは約40:60である. 硬化ヒマシ油、治療剤および疎水性担体に加えて、製剤は、抗酸化剤または防腐剤などの他の不活性成分を含有することができる. 本発明の製剤には、没食子酸プロピル、BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)モノチオグリセロール等の酸化防止剤を添加してもよい. パラベン(メチルパラベンおよび/またはプロピルパラベン)のような保存剤は、約0. 本発明の持続性の注射用製剤は、アセチル化モノグリセリド、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピルまたはカプリル酸トリグリセリド中の硬化ヒマシ油の分散液を、トリアセチン中の治療剤および任意の他の不活性成分を含む溶液に添加することによって調製することができる安息香酸ベンジルまたはオレイン酸エチルを添加し、均一になるまで液体を混合する. 加熱殺菌は、これらの化合物がオートクレーブ温度で不安定であるため、アベルメクチンまたはミルベマイシン化合物が使用される状況では一般的に避けられるべきである. むしろ、膜状の滅菌は、水素化ヒマシ油の溶解固体およびガンマ滅菌の状況において好ましい. 本発明の製剤は、そのような化合物が硬化ヒマシ油と疎水性担体の混合物に可溶性である限り、注射に使用される他の化合物に等しく適用可能である. この製剤に使用することができる追加の化合物は、他の抗寄生虫剤および抗生物質、治療用ビタミンおよびミネラルサプリメント、およびそれらの効果を長期間にわたって延長することによってその治療効果を補助する他の薬剤である. 本発明の持続性製剤は、ヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、ウマなどの温血動物に、筋肉内または皮下注射によって投与される.キャスターオイル 成分 効果 効能 温める治療剤の量は、個々の治療剤、治療される動物、疾患状態、および疾患状態の重篤度に依存する. 50kgの動物の体重を治療するための約1mlの好ましい投与量では、製剤は、溶液1mlあたり約5〜約50mgの活性薬剤または約0mg. アベルメクチン及びミルベマイシンについては、組織刺激を引き起こすことなく、内及び外寄生虫に対する最低42日間の活性が得られる. 他の治療剤の長期間は、当業者によって容易に決定され、治療剤、疾患状態、宿主および感染の重篤度などの因子によって決定される. トリアセチン中に硬化ヒマシ油を含有する以前に報告されたアベルメクチン製剤は、硬化ヒマシ油を含まない製剤と比較して血漿レベルが延長されたが、42日の標的で全ての関連する寄生生物種に対して有効な血漿レベルを達成しなかった. 対照的に、アベルメクチンまたはミルベマイシンを使用する本発明の製剤は、驚くべきことに、42日目以降に有意に高い血漿を提供する. 本発明の製剤は、マダニおよびデルマトビアホミニスに対しても、それぞれ最高75日および140日間有効である. 0 gm Myvacet 9-45 qs 100%w / w qs to 500. 0gmトリアセチンをエルレンマイヤーフラスコ中のn-プロピル没食子酸塩およびイベルメクチンに添加し、没食子酸n-プロピルの全てが溶解するまで混合した. Myvacet 9-4bを50℃の水浴中の非ガラスビーカーに入れ、内容物の温度が50℃に達するまで分散機ミキサーで低速で混合した. 次いで、Thixcin Rを、混合Myvacet 9-45のボルテックスにゆっくり添加した. すべてのチキシンRを添加したら、ミキサーの速度を60rpmまでゆっくりと上げ、20分間混合を続けた. トリアセチン溶液をThixcin R / Myvacet 9-45混合物に添加し、液体を均一になるまで混合した. イベルメクチン、BHT、メチルおよびプロピルパラベンを800Lのトリアセチンに溶解し、この溶液を滅菌濾過して、攪拌機を備えた2000Lタンク.キャスターオイル 成分 効果 効能 料Myvacet 9-45を、60℃のバッチ温度を維持することが可能であり、撹拌機を備え、滅菌粉末能力を無菌的に添加して、150Lのタンクに滅菌濾過した. γ-滅菌水素化ヒマシ油をMyvacet 9-45に分散させ、分散液を50℃に加熱し、マイクロフルイダイザーを介してトリアセチン溶液に移した. 630mcg / kg体重の用量で皮下に1回投与されたイベルメクチンの血漿レベルを、2つの製剤について牛で測定した:製剤Iは、イベルメクチン3. 5%およびトリアセチンqは1009bであり;処方IIは実施例2で与えられた組成を有する. 平均血漿レベル(ng / ml)は、以下の表に示されている:投与後の日数製剤〜製剤IIの平均血漿レベルは、70日目に3ng / mlよりも大きかった. ivermectin血漿レベル3〜4ng / mlを必要とするCooperia onocophoraおよびNematodirusに対して、製剤I(2ng / ml)の42日間の血漿レベルは十分ではない. 大規模バッチの製造を容易にするために、以下のプロセスが開発され、実施例2で製造された製品と同じ放出仕様を満たす製品が得られる. イベルメクチン、BHT、メチルおよびプロピルパラベンをトリアセチンおよびMyvacetの混合物に溶解する9-45. ガンマ殺菌された水素化ヒマシは、インラインの教育者/ホモジナイザーシステムを用いて滅菌溶液中に無菌的に分散される. 本発明の好ましい実施形態を詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明は、上記の説明に記載された特定の詳細によって限定されるものではなく、その精神または範囲から逸脱することなく.
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